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Jan 30, 2024

Mecanismo de eliminação de proteína proteassômica recentemente identificado ignora a marcação de ubiquitina

O proteassoma colabora com a ubiquitina para degradar proteínas. [Love Employee/Getty Images] Pesquisadores da Harvard Medical School (HMS) descobriram como uma proteína chamada midnolin desempenha um papel fundamental na

O proteassoma colabora com a ubiquitina para degradar proteínas. [Amo Funcionário/Getty Images]

Pesquisadores da Harvard Medical School (HMS) descobriram como uma proteína chamada midnolin desempenha um papel fundamental na degradação de muitas proteínas nucleares de vida curta. O seu estudo mostrou que a midnolin actua agarrando directamente estas proteínas e puxando-as para o sistema de eliminação de resíduos celulares, chamado proteassoma, onde são destruídas. E embora as células normalmente marquem proteínas destinadas à destruição proteasomal com a pequena molécula ubiquitina, o estudo recentemente relatado descobriu que o mecanismo midnolin-proteassoma contorna este sistema canônico de ubiquitinação.

Como as proteínas decompostas pelo processo recém-identificado modulam genes com funções importantes relacionadas ao cérebro, ao sistema imunológico e ao desenvolvimento, os cientistas poderão eventualmente ser capazes de direcionar o processo como uma forma de controlar os níveis de proteína para alterar essas funções e corrigir quaisquer disfunção. “Essas proteínas específicas de vida curta são conhecidas há mais de 40 anos, mas ninguém havia estabelecido como elas são realmente degradadas”, disse Xin Gu, PhD, pesquisador em neurobiologia no HMS. “O mecanismo que encontramos é muito simples e bastante elegante”, comentou Christopher Nardone, doutorando em genética na HMS. “É uma descoberta científica básica, mas há muitas implicações para o futuro.”

Os co-autores principais Gu, Nardone e colegas relataram suas descobertas na Science, em um artigo intitulado “A via midnolin-proteassoma captura proteínas para degradação independente da ubiquitinação”, no qual concluíram: “Nosso estudo sugere que o midnolin- A via do proteassoma pode representar um mecanismo geral pelo qual o proteassoma contorna o sistema canônico de ubiquitinação para alcançar a degradação seletiva de proteínas nucleares, muitas das quais são cruciais para a transcrição.”

Proteínas de vida curta controlam a expressão genética nas células para realizar uma série de tarefas vitais, desde ajudar o cérebro a formar conexões até ajudar o corpo a montar uma defesa imunológica. Essas proteínas são produzidas no núcleo e são rapidamente destruídas assim que realizam seu trabalho. No entanto, apesar da importância destas proteínas, o processo pelo qual são decompostas e removidas das células quando já não são necessárias tem escapado aos cientistas durante décadas.

Está bem estabelecido que as células podem quebrar proteínas marcando-as com ubiquitina. A etiqueta informa ao proteassoma que as proteínas não são mais necessárias e as destrói. No entanto, às vezes o proteassoma decompõe proteínas sem a ajuda de marcadores de ubiquitina, apontando para a existência de outro mecanismo de degradação proteica independente da ubiquitina. “Tem havido evidências esporádicas na literatura de que de alguma forma o proteassoma pode degradar diretamente proteínas não marcadas, mas ninguém entendeu como isso pode acontecer”, disse Nardone.

Um grupo de proteínas que parece ser degradado por um mecanismo alternativo são os fatores de transcrição induzidos por estímulos. Essas proteínas são produzidas em resposta a estímulos celulares e viajam até o núcleo de uma célula para ativar genes, após o que são rapidamente destruídas. “Em mamíferos, a resposta transcricional ao fator de crescimento, estímulos neuronais e imunológicos é mediada por um grupo de genes chamados genes precoces imediatos (IEGs)”, observaram os autores. “Os mRNAs do IEG acumulam-se minutos após o estímulo inicial e, uma vez traduzidos, as suas proteínas são rapidamente degradadas para permitir uma explosão transitória de expressão proteica.” Gu acrescentou: “O que me impressionou no início é que essas proteínas são extremamente instáveis ​​e têm uma meia-vida muito curta – uma vez produzidas, elas desempenham sua função e são rapidamente degradadas posteriormente”.

Esses fatores de transcrição apoiam uma série de processos biológicos importantes no corpo, mas mesmo depois de décadas de pesquisa, “o mecanismo de sua renovação era em grande parte desconhecido”, observou Michael Greenberg, Professor de Neurobiologia Nathan Marsh Pusey no Instituto Blavatnik do HMS e co-autor sênior do artigo com Stephen Elledge, professor Gregor Mendel de genética e medicina no HMS e no Brigham and Women's Hospital. Os autores continuaram: “Embora os mecanismos que regulam a transcrição do IEG estejam bem caracterizados, a forma como as proteínas IEG são rapidamente alvo de destruição permaneceu misteriosa durante muitos anos… não está claro como as proteínas IEG são degradadas”.