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Jan 11, 2024

Pesquisador identifica mecanismo chave na pesquisa da doença de Parkinson

1º de agosto de 2023 | Anna Zarra Aldrich '20 (CLAS), Gabinete do Vice-Presidente de Pesquisa Yulan Xiong e sua equipe fizeram uma nova descoberta sobre como um gene responsável pela doença de Parkinson em

1º de agosto de 2023 | Anna Zarra Aldrich '20 (CLAS), Gabinete do Vice-Presidente de Pesquisa

Yulan Xiong e sua equipe fizeram uma nova descoberta sobre como um gene responsável pela doença de Parkinson em muitos casos pode ser regulado.

Yulan Xiong descobriu que um mecanismo crítico para regular um gene associado à doença de Parkinson ocorre no nível do mRNA, quando o DNA se transcrita. (Pixabay)

Yulan Xiong, professora assistente de neurociência da UConn Health, e sua equipe descobriram que um composto regulador tem potencial para tratar a doença de Parkinson.

Os cientistas sabem que, na maioria dos casos familiares, a doença de Parkinson é causada por uma mutação genética num gene chamado LRRK2.

Este gene tem múltiplas funções no cérebro e em outras partes do corpo, incluindo a regulação da função celular e a transmissão de sinais.

Na doença de Parkinson, a mutação para LRRK2 não causa deformação da proteína que ela codifica, a daradarina. Em vez disso, o corpo começa a produzir muita proteína.

Até agora, os cientistas não sabiam como controlar a expressão desta proteína porque não compreendiam os mecanismos subjacentes a ela.

O laboratório Xiong resolveu este mistério com o seu novo estudo identificando um regulador LRRK2, uma enzima chamada ATIC, e um potencial tratamento farmacêutico. Xiong publicou recentemente essas descobertas no The EMBO Journal.

Xiong e seu laboratório realizaram pela primeira vez uma triagem genômica para identificar genes candidatos que poderiam ser reguladores de LRRK2 em células de levedura.

Xiong e seu aluno de doutorado Qinfang Liu rapidamente perceberam que algo importante estava acontecendo no nível do mRNA. Quando os genes precisam produzir uma proteína, eles são copiados em mRNA – as instruções para o resto da célula sobre como construir a proteína.

A enzima ATIC regulava o LRRK2 ao nível do mRNA, não ao nível da proteína.

“Esta foi uma descoberta surpreendente”, diz Xiong. “No início fizemos uma triagem, identificamos um candidato e descobrimos que ele era direcionado ao nível do mRNA. Esta é uma nova descoberta para nós também.”

Os pesquisadores então analisaram o ATIC em células neurais humanas, uma vez que a doença de Parkinson afeta o cérebro, bem como modelos de moscas-das-frutas e camundongos.

ATIC é responsável pelo metabolismo das purinas. Purinas são bases de nitrogênio encontradas em carnes e frutos do mar, bem como em certos vegetais e grãos.

O substrato ATIC traz uma proteína de ligação chamada AUF-1 para regiões específicas do mRNA de LRRK2. AUF-1 então recruta outro complexo enzimático DCP1/2. Juntos, eles são capazes de reduzir os níveis de LRRK2.

Xiong e seu laboratório descobriram que o AICAr, o precursor do substrato ATIC, uma droga que imita a atividade do ATIC, pode reprimir significativamente os níveis de LRRK2.

“Usamos uma cultura neuronal primária para ver como esses candidatos podem regular o LRRK2”, diz Xiong. “E descobrimos que pode regular significativamente a expressão do LRRK2.”

Estudos anteriores concentraram-se na atividade enzimática do LRRK2. Até agora, ninguém tinha olhado para a sua rede de expressão mais ampla.

“Nosso estudo é o primeiro a descobrir o mecanismo”, diz Xiong. “Também é importante identificarmos o composto, que pode diminuir diretamente os níveis de LRRK2, o que significa que podemos usar este composto para tratar pacientes de Parkinson.”

AICAr mostrou-se promissor em ensaios pré-clínicos como tratamento para distúrbios metabólicos, doenças cardiovasculares e outras condições. Mas o AICAr não conseguiu passar pela barreira hematoencefálica, uma grande limitação para seu uso no tratamento da doença de Parkinson.

Xiong e seus colaboradores estão atualmente trabalhando na modificação do AICAr para superar este desafio.

“Queríamos modificar as estruturas que podem fazer com que este composto ultrapasse a barreira hematoencefálica”, diz Xiong.

Xiong e seu laboratório estão trabalhando com os Serviços de Comercialização de Tecnologia (TCS) da UConn para proteger e aproveitar essa descoberta inovadora com o objetivo de avançar e refinar ainda mais essa tecnologia para benefício social. Com a TCS já tendo apresentado um pedido de patente não provisório para a tecnologia, eles estão agora facilitando as conexões entre a Xiong e empresas proeminentes especializadas no tratamento da doença de Parkinson.